Canabinoides, sexualidade e reprodução masculina

Historicamente, a cannabis tem sido associado com efeitos afrodisíacos. Enquanto alguns estudos vinculam o consumo de cannabis ao aumento do prazer e/ou desejo sexua (Androvicova et al., 2017), outros mostram que fumantes frequentes de cannabis também relataram disfunção sexual, orgasmos inibidos, ejaculação precoce e dispareunia (Rajanahally et al, 2019). A chave para uma compreensão integral da relação entre os canabinóides, a sexualidade e reprodução masculina parece estar na dosagem do consumo e nos efeitos bifásicos que causam.

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Sumário

Essa matéria apresenta as principais linhas de pesquisa científica sobre a relação entre os canabinóides e a sexualidade e reprodução masculina.

Os mecanismos pelo quais essas interações acontecem ainda estão sendo investigados. Sem um marco teórico completo e robusto, a ciência não consegue chegar a um consenso. Porém já começam a aparecer algumas certezas e suspeitas relevantes sobre o funcionamento dessa engrenagem.

Pesquisamos o que está sendo discutido e por que, e fizemos um resumo.
Vamos a falar de:

  1. O que é a impotência e como se produz uma ereção?
  2. Relação entre os canabinóides e a sexualidade masculina
  3. Mecanismos possíveis de regulação 

3.A. Sistema endocanabinóide e o controle central da ereção

3.B.  Sistema endocanabinóide e o controle endócrino: o dilema da testosterona e a qualidade do esperma

3.C. Sistema endocanabinóide e o controle periférico da ereção
3.D. Sistema canabinóide, mecanismos vasculares de impotência

4. Conclusões

Mas antes de começar, precisamos que você tenha em mente estes conceitos:

Canabinoides

O sistema endocanabinoide

1. O que é a impotência e como se produz uma ereção?

A impotência ou disfunção erétil é a incapacidade para atingir ou manter uma ereção durante o ato sexual. 

A ereção é um fenômeno neurovascular, e como tal, está sujeito à regulação do sistema nervoso central (encéfalo e medula espinhal) e do sistema endócrino (composto pelas glândulas e a suas secreções, os hormônios). Além da complexidade na integração dessas sinais neuro-hormonais, a ereção também está sujeita à modulação do componente psicossocial do indivíduo.

Brevemente, os fatores biológicos que desencadeiam uma ereção são (Sarris et al., 2017):

  1. Relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso (*É importante gravar esse ponto para compreender o resto da matéria!)
  2. Aumento do fluxo arterial peniano; 
  3. Restrição do fluxo venoso de saída 

Na imagem abaixo, você pode conferir mais detalhes sobre a anatomia do pênis, e no rodapé, alguns detalhes sobre o mecanismo implicado na ereção:

A função erétil do pênis está relacionada à presença de 3 corpos eréteis em forma de cilindros. Considerando o pênis em posição horizontal, 2 desses cilindros, pares, se situam paralelamente e são chamados de corpos cavernosos; enquanto o outro, ímpar, se localiza longitudinalmente, por baixo deles e é chamado de corpo esponjoso. O nome destas estruturas, responde à natureza da sua anatomia porosa (“esponjosa”), composta por numerosas trabéculas ou sinusóides (fibras de tecido conjuntivo e muscular), que cercam os espaços vasculares ou sinusoidais (ou seja, vasos sanguíneos que são preenchidos com quantidades variáveis de sangue). A ereção ocorre em 3 fases: (1) Relaxamento do músculo liso no corpo cavernoso: mediado pelos neurotransmissores óxido nítrico e prostaglandinas, que levam a uma diminuição da concentração de cálcio intracelular, o que permite que o músculo se relaxe. (2) Aumento do fluxo arterial peniano; (3) Restrição do fluxo venoso de saída. No estado flácido, o fluxo sanguíneo é reduzido, mantido pelo tônus da musculatura lisa do pênis. Para que aconteça uma ereção, primeiro deve-se chegar um impulso vasodilatador que faça relaxar a musculatura lisa das arteríolas do pênis, que, como vimos, suprem os espaços sinusoidais entre as trabéculas. Quando o músculo liso se relaxa (impulsos vasodilatadores), o fluxo sanguíneo dentro do corpo cavernoso, aumenta, gerando a rigidez. Fonte imagem: img esquerda- Ultra.to.br (Atlas de Anatomia Humana); img. direita – Infoescola

2. Relação entre os canabinóides e a sexualidade masculina

Um corpo cheio de receptores para canabinóides 

No início dos anos 90, a partir de pesquisas com radioligandos e hibridização in situ de Herkenham et al. (1991) & Matsuda et al. (1990), foi possível mapear no sistema nervoso central, a distribuição de um dos dois subtipos de receptores canabinóides conhecidos até o momento, o receptor CB1 (*Em outra oportunidade, falaremos sobre o outro subtipo, o receptor CB2).

No que diz respeito ao sistema nervoso, hoje sabemos que o receptor CB1 tem uma distribuição generalizada no cérebro (corpo estriado, hipocampo, hipotálamo, etc.), e no cerebelo; e uma densidade moderada na amígdala, mesencéfalo e córtex cerebral (Gorzalka et al., 2010). 

Entre os neurônios que os receptores CB poderiam modular, destaca-se aqueles vinculados à liberação de neurotransmissores relevantes para a motivação e inibição sexual, como ácido gama-aminobutírico (GABA), glutamato, serotonina, dopamina e acetilcolina (Gratzke et al., 2010 apud Schlicker & Kathmann, 2001).

Na seguinte imagem, se resume a distribuição dos receptores CB no corpo humano:

Os receptores CB1 são os receptores metabotrópicos (acoplados a proteínas G) encontrados em maior abundância no cérebro e sua distribuição tem sido amplamente caracterizada em seres humanos. Apresentam uma alta abundância no hipocampo, nos gânglios da base, no córtex e no cerebelo. Os receptores CB1 se expressam em menor quantidade nas amígdalas, no hipotálamo, no núcleo accumbens, no tálamo, na substância cinzenta e na medula espinhal, bem como em outras áreas do cérebro, principalmente no telencéfalo e no diencéfalo. Os receptores CB1 também aparecem em vários órgãos periféricos; como os órgãos reprodutivos, endotélio vascular, músculos lisos (incluindo os do corpo cavernoso do pênis), fígado, pulmões trato gastrointestinal, células ß pancreáticas, sistema imunológico, nervos periféricos sensoriais e nervos simpáticos. Fonte: Fundación CANNÁ

Os canabinóides poderiam regular a sexualiade masculina pelo menos de 4 formas

Conhecendo a distribuição dos receptores canabinóides, parece claro que o sistema endocanabinóide deve ter algum papel na modulação do comportamento sexual e reprodutivo

Ainda resta muito por ser entendido, mas até agora, a literatura científica propõe 4 rotas possíveis de interação, segundo a localização dos receptores CB1 no sistema nervoso central (Gorzalka et al., 2010).

Elas são:

  • Receptores CB1 do corpo estriado (diencéfalo) e do cerebelo: Afeta o sistema  motor. Reduzem a atividade motora e aumentam a incoordenação.
  • Receptores CB1 das estruturas corticolímbicas (como o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo): Vinculados à resposta ao estresse e a ansiedade (papel indireto sobre o comportamento sexual).
  • Os receptores CB1  da  área dorsal do rafe (tronco cerebral) e do tegmento ventral (mesencéfalo ou cérebro médio): A ativação dos receptores CB1 modula a liberação (sináptica) de dopamina e serotonina, dois neurotransmissores que estão intrinsecamente envolvidos na regulação dos reflexos genitais, motivação e inibição sexual (Já falamos dessa interação na matéria de Cannabis e Redução de Danos)
  • Receptores CB1 do hipotálamo: Regulam a liberação de vários peptídeos importantes para a atividade sexual, fisiologia e neuroendocrinologia reprodutiva, como a oxitocina e o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH).

Muita informação? Antes de seguir, vamos repassar o que vimos até agora!
Confira o esquema:

Possíveis rotas de controle do sistema endocanabinóide na sexualidade e reprodução masculina. O mapeamento dos receptores canabinóides CB1 em diversas áreas do encéfalo, permitiu inferir os efeitos biológicos decorrentes da ativação (agonistas) ou desativação (antagonistas) do sistema do qual forma parte. Na imagem acima, se resumem quatro caminhos pelos quais o sistema endocanabinóide poderia regular o comportamento sexual e reprodutivo em mamíferos. Os mecanismos pelos quais acontecem essas interações ainda ainda estão sendo testados e são apenas parcialmente compreendidos. A utilização de animais não-humanos nas pesquisas (tanto por dilemas bioéticos, quanto por preconceitos com o cannabis), a informalidade dos questionários existentes para homens, e a dificuldade de financiamento científico, são responsáveis pela falta de dados estatisticamente relevantes e precisos para o ser humano.

3. Mecanismos possíveis de regulação

3.A – Sistema endocanabinóide e o controle central da ereção

Receptores cannabinoides no hipotálamo poderiam inibir a função erétil

Na estrutura do hipotálamo , encontram-se agregados de corpos neuronais, que recebem o nome de núcleos. Entre eles, acredita-se que o núcleo paraventricular (PVN) controla o comportamento sexual e a ereção, a partir da modulação de um grupo de neurônios que liberam o “hormônio do amor”, a oxitocina (Melis et al., 2004).

O hipotálamo é considerado o principal centro de integração entre o sistema nervoso central e o sistema nervoso periférico (nervos e gânglios), desenvolvendo um papel fundamental no controle das ações involuntárias do sistema nervoso autônomo (como por exemplo, ritmo circadiano, fome, sede, etc.), e sobre o sistema límbico (um sistema neuronal preservado ao longo da evolução dos animais, ligado a motivação, emoções, memória, etc).O que é involuntário e se relaciona com a motivação e as emoções no homem? Se sua resposta é ereção, você acertou! 😉

Como já vimos, é fundamental que a musculatura lisa do corpo cavernoso do pênis seja capaz de se relaxar para que aconteça uma ereção. Segundo os experimentos de Melis e colaboradores (2004) em ratos machos, é exatamente isso o que acontece quando é injetado SR141716A, um antagonista do receptor CB1

…O que isso significa?

Como já falamos em outras entradas deste blog (Cannabis e Redução de Danos), a administração de um antagonista, bloqueia o lugar específico que um receptor tem para se unir a seu ligante (chamado de agonista), e o impede de gerar um determinado efeito biológico característico. Foi sugerido que o bloqueio do sistema endocanabinóide favorece as ereções

A imagem abaixo resume o funcionamento do receptor CB1:

Para compreender os efeitos biológicos que produz a ativação de determinado receptor, muitas vezes é preciso fazer o caminho inverso e se perguntar: “O que acontece quando o receptor é bloqueado?”. O antagonista do receptor CB1 (direita) bloqueia toda a cascata de sinais intracelulares que se produziram se o receptor pudesse se unir o seu ligante (isso é válido para todos os receptores do nosso corpo). O sistema endocanabinóide se ativa quando os receptores CB se unem aos seus ligantes (sejam endógenos ou exógenos, como vimos no primeiro esquema dessa matéria).

…Como isso poderia acontecer?

O mecanismo proposto para sustentar esses achados se baseia na presença de receptores CB1 dentro do núcleo paraventricular (PVN) do hipotálamo

Na figura abaixo,  resumimos o mecanismo proposto:

Mecanismo proposto para explicar como os receptores CB1 no hipotálamo, poderiam regular a sexualidade masculina. A rota depende da modulação de 2 neurotransmissores (GABA e Glutamato), que por sua vez, influenciam a produção de óxido nítrico, que impacta na liberação do hormônio ocitocina (Shamoul et al., 2011).

Resumo das pesquisas: A dosagem modula os efeitos bifásicos dos canabinóides. Em alguns mamíferos, o bloqueio do sistema endocanabinóide favorece a ereção, mas em outros não 

  • A dosagem mostrou ser um fator importante na sexualidade masculina (Kolodny et al., 1974), o que está de acordo com outros efeitos bifásicos que os canabinóides produzem (como fome e ansiedade). 
  • Doses baixas (1 baseado) foram relatadas como estimulantes sexuais, enquanto doses mais altas tiveram o efeito oposto. Se especula que a inibição sexual decorrente do consumo de cannabis é atribuível a um retardo geral do control motor (sedação) atingida com doses altas (Androvicova et al., 2017).
  • Nos experimentos de Castelli et al (2006) e Mellis et al (2006) com ratos, o bloqueio do sistema endocanabinóide (mediante a administração de um dos antagonistas do receptor CB1, o SR1716A) favoreceu as ereções, sugerindo que, pelos meno em ratos, o sistema endocanabinóide inibiria a ereção
  • Porém, isso não foi verificado em outros experimentos com macacos rhesus, onde os antagonistas do receptor CB1 impediram o relaxamento da musculatura lisa do corpo cavernoso (necessária para a ereção, como já vimos) (Shamoul et al., 2011).
  • É bem aceito que devem existir, portanto, diferenças interespecíficas (entre espécies) e o funcionamento do sistema no homem, permanece incerto.

3.B – Sistema endocanabinóide e o controle endócrino: o dilema da testosterona e a qualidade do esperma 

Resposta do testículo aos hormonios do eixo hipotálamo-hipofisario

Para avançar na compreensão do que está sendo discutido nas ciências da cannabis, devemos dar uma revisada rápida às bases da fisiologia reprodutiva masculina: 

É importante que você tenha em mente que existe uma continuidade anatômica entre o hipotálamo e outra glândula fundamental para nosso metabolismo, a  hipófise (ou glândula pituitária). Tal  continuidade possibilita que os neuro-hormônios e fatores segregados pelo hipotálamo, atuem sobre as células da hipófise; de forma que, ambas glândulas podem responder como uma unidade funcional (chamada de “eixo hipotálamo-hipofisário”), modificando a produção hormonal segundo as necessidades do organismo. 

Veja com mais detalhe essa continuidade:

O hipotálamo é uma estrutura nervosa (diencefálica) que articula diretamente com o sistema endócrino, mediante a secreção de neuro-hormônios. Ela se conecta com o lóbulo anterior da hipófise ou glândula pituitária. Os axônios que chegam à (neuro)hipófise apresentam seus corpos celulares no hipotálamo (núcleo paraventricular e supraóptico). O hipotálamo libera FSH, fundamental na regulação da sexualidade e reprodução masculina.

Nesse contexto, sabemos que o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), que é liberado pelo hipotálamo, tem entre a suas funções, regular a liberação (desde o lóbulo anterior) da hipófise do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH).

Pela corrente sanguínea, os hormônios segregados pela hipófise chegam até outra glândula crucial para o funcionamento sexual masculino, o testículo

O testículo apresenta vários tipos de células, pelo que reconhecemos mais de um tecido especializado. As células de Leydig, estão encarregadas da síntese de andrógenos masculinos (hormônios sexuais) como a testosterona, e respondem o estímulo do hormônio luteinizante (LH). Pela sua parte, as células de Sertoli respondem ao hormônio folículo-estimulante (FSH), liberando fatores que favorecem a maturação dos espermatozóides.

A testosterona desempenha um papel essencial no desenvolvimento masculino normal, bem como na manutenção de muitas características masculinas, incluindo massa e força muscular, densidade óssea, libido, potência e espermatogênese. 

Assim como muitas outras substâncias lipídicas que nosso corpo produz, os endocanabinóides 

são mensageiros intracelulares (ou seja, sua composição permite que atravessam as membranas das células). Acredita-se que a ativação do receptor CB1 (mediante união a algum canabinóide), sinalizaria uma rota celular que inibiria a liberação do neurotransmissor GABA.

Embora o GABA seja tipicamente um neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central do adulto, a maioria dos neurônios produtores de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), mostram a característica incomum de ser excitado pelo GABA (Watanabe et al., 2014)

Dessa forma, o bloqueio do GABA diminui a liberação do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), que como vimos, impactará nos níveis de hormônio luteinizante (LH) e consequentemente, na produção de testosterona.  

Na imagem abaixo, se resume o mecanismo básico de regulação endócrina da sexualidade masculina. Confira como interagem os hormônio GnRH, FSH, LH e Testosterona:

Interação GnRH, FSH, LH e Testosterona

  Resumo das pesquisas: O uso crônico e intenso de cannabis poderia afetar os níveis de testosterona, mediante um processo reversível após um período de abstinência

  • Foi relatado que o consumo crônico de cannabis está associado à diminuição dos níveis de testosterona livre em sangue (Kolodny et al., 1974; Mendelson et al., 1974) e que essa diminuição pode induzir disfunção erétil (Buffum, 1982; Smithet et al., 2010) (Aldemir et al., 2017)
  • Nesse sentido, estudos em roedores confirmaram que a administração de endocanabinóides resulta na diminuição da LH em sangue, o que consecuentemente impactaria na liberação testosterona  (Rajanahally et al, 2019). 
  • No cenário agudo, vários estudos mostraram declínios estatisticamente significativos nos níveis plasmáticos de testosterona 30 minutos a 6 horas após o consumo de cannabis (Kolodny et al., 1974; Wall et al., 1978).
  • Porém não todas as pesquisas, nem em todas as espécies de mamíferos conseguiram comprovar tal diminuição (Androvicova et al., 2017).
  • Tem sido observado que o uso moderado (curto prazo) de cannabis, não provoca  alterações significativas nos níveis de testosterona, confirmado que os prejuízos no funcionamento sexual masculino estão associados ao uso crônico (de longo prazo) (Androvicova et al., 2017). Isso é consistente com os resultados de Goode et al (1970), quem relatou que a proporção de usuários que reporta efeitos sexuais positivos diminuiu drasticamente conforme aumenta a intensidade do uso (Androvicova et al., 2017).
  • Acredita-se que parte dessas discrepâncias entre estudos surgiram porque, se a cannabis pode provocar uma diminuição nos níveis de  testosterona, trata-se de um processo temporário e provavelmente reversível. Apoiando esses resultados, estudos em homens (Cohen, 1976) revelam que após um período de 4 semanas, os níveis de testosterona tinham caído um 60%. No entanto, depois de uma semana de abstinência, o nível de testosterona retornou a 84% do nível normal (Rajanahally et al, 2019).
  • Apesar dos dados contraditórios, nenhum estudo mostrou consistentemente que o uso de maconha, independentemente da dose ou duração, está associado a um declínio estatisticamente significativo nos níveis plasmáticos de testosterona, fora da faixa dos valores normais estabelecidos (Rajanahally et al, 2019).
  • Ao respeito da fertilidade, tem se reportado que os usuários de maconha têm fertilidade reduzida associada à diminuição da concentração espermática, função espermática defeituosa e alterações na morfologia espermática (Carson, 2017)

3.C – Sistema endocanabinóide e o controle periférico da ereção

Os receptores CB do corpo cavernoso poderiam ter um papel importante na resposta erétil

Também tem se estudado o papel dos receptores CB na neurotransmissão periférica, incluindo o controle da ereção

Nesse sentido, foi demonstrado que os receptores CB1 (e CB2) se expressam nos nervos sensoriais do corpo cavernoso do pênis de macacos rhesus e do ser humano (Gratzke et al., 2010)

Além do controle que o grupo de neurônios produtores de ocitocina poderia exercer a nível central (hipotalâmico), tem se proposto que, perifericamente, a anandamida (AEA), um agonista endógeno (produzido pelo próprio corpo, como parte dos sistema endocanabinóide) do receptor CB, potencializaria o relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso em ratos.

  Resumo das pesquisas: Os receptores do corpo cavernoso mediam a resposta de relaxamento da musculatura 

  • Foi observado que o ananídeo (AEA) (agonista dos receptores CB), deprime a resposta enviada pelos nervos para que o corpo cavernoso se relaxe e ocorra a ereção (Gratzke et al., 2010)
  • Outros estudos in vitro com  ratos e coelhos revelam que o relaxamento do tecido do corpo cavernoso é aumentado na presença do endocanabinóide AEA (Shamloul et al., 2011).

3.D – Sistema canabinóide e mecanismos vasculares de  impotência

A atividade dos receptores CB1 poderia impactar sobre a saúde do corpo cavernoso

Alguns autores/as sugerem que os resultados de  disfunção erétil positiva se explicam por um mecanismo vascular

Em uma revisão recente do uso de maconha no American Heart Journal, um grupo de pesquisa da França assegura ter descoberto um aumento alarmante de eventos cardiovasculares em pacientes que usam cannabis. 

Como vimos antes, as ereções são eventos (neuro) vasculares. Se os vasos do coração e do cérebro são afetados pelo canabinóides, é esperável que os pequenos vasos do corpo cavernoso também o sejam (Carson, 2017). 

Segundo o observado em camundongos, o THC pode funcionar como um ‘disruptor endócrino‘, parando a proliferação de células musculares lisas, e provocando lesões vasculares.

Para entender as (poucas) pesquisas, é importante conhecer a função do endotélio. O endotélio cobre a face interna dos vasos sanguíneos (incluindo o coração, onde se chama endocárdio) como uma única camada de células, que é capaz de:

  • Regular o tônus da musculatura lisa (e portanto, também a do corpo cavernoso
  • Produzir óxido nítrico (NO). Embora não seja o principal mediador do relaxamento da musculatura lisa durante a ereção, tem um papel crítico na sobrevivência celular, na remodelação dos vasos sanguíneos, na prevenção da aterosclerose e na inibição da morte celular programada ou apoptose (o tabagismo, por exemplo, afeta a capacidade erétil atacando esse sistema) (Jiann et al., 2008). 

Resumo das pesquisas: O consumo crônico poderia contribuir para a disfunção erétil de natureza vascular

  •  Há algumas evidências de que o consumo de cannabis pode estimular receptores no tecido cavernoso, que apresentam efeitos antagonistas na função erétil. Esses efeitos podem resultar em um aumento das alterações hormonais vasculares e conduzir a uma redução do comportamento copulatório (Carson, 2017).
  • O estudo de Aversa et al. (2008), sugere que o consumo crônico de cannabis contribui para a disfunção erétil vascular e para a disfunção  endotelial vascular. Eles descobriram que os usuários de cannabis tinham velocidade sistólica na artéria peniana significativamente menor, bem como diminuição da vasodilatação.
  • No entanto, dois anos depois do estudo de Aversa et al. (2008), encontramos uma pesquisa clínica com 4350 homens, de Smith et al. (2010), onde não encontraram ligação entre o uso frequente de maconha e a dificuldade em manter uma ereção (Rajanahally et al., 2019).

4. Conclusões

As pesquisas analisadas mostram discrepâncias em relação aos efeitos dos canabinóides na seuxualidade masculina (por enquanto, mais estudada que a feminina). Tais discrepâncias ainda não permitem entender em profundidade os mecanismos pelo quais ocorrem essas interações.

O conhecimento científico é uma construção dinâmica e coletiva. Muitas vezes o que parecem ser duas versões contraditórias de uma mesma história, podem ser apenas fragmentos de uma narrativa incompleta. Nesse sentido, o caráter bifásico da cannabis (ou seja, a capacidade de produzir efeitos antagônicos) e a frequência de uso parecem explicar, por agora, muitas das das inconsistências.

O resto as contradições parecem se apoiar nas limitações metodológicas. Encontramos pesquisas feitas a partir de uma colheita de dados informal, baseada em relatos subjetivos, ou que analisam um número de casos reduzido, obtendo resultados que muitas vezes não permitem tirar conclusões sensatas (mas que ainda assim entraram na luta por serem publicados). Além disso, a escassez de pesquisas no homem é realmente um problema, já que foi extensamente demonstrado que existem diferenças importantes entre todos os animais utilizados.

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