Por que a maconha bate?

Entendendo o Sistema Endocanabinóide (SEC)

Assim como sintetizamos endorfinas, moléculas que têm efeitos similares aos opiáceos (como por exemplo, a morfina), nosso corpo também produz moléculas que apresentam efeitos similares aos dos fitocanabinóides. Essas moléculas receberam o nome de endocanabinóides e junto com seus receptores específicos e enzimas associadas, conformam o Sistema Endocanabinóide. A presença deste sistema, extensamente preservado na natureza, é uma peça chave na compreensão da evolução e coevolução das formas vivas na Terra. A modulação desse sistema, além de regular nosso equilíbrio interno, é responsável por todos os efeitos que os canabinóides produzem em nosso corpo e psique.

Como explicar tanta “chapaceira” ?

Como o corpo não produz naturalmente canabinóides, os/as cientistas suspeitaram que deveriam existir substâncias análogas produzidas pelo próprio corpo, que fossem capazes de explicar a diversidade de efeitos produzidos pelos fitocanabinóides (canabinóides de origem vegetal, como o THC).

Uma olhada à história da Ciência da Cannabis

Durante a década de 60, os laboratórios israelitas de Raphael Mechoulam, Yechiel Gaoni e Habib Edery isolaram e caracterizaram pela primeira vez a estrutura molecular de dois canabinóides produzidos pela Cannabis Sativa, o Δ9tetrahydrocannabinol (THC), seu principal composto psicoativo, e o Canabidiol (CBD), o principal composto não psicoativo.

Maconha bate

Moulam, “O Pai da Maconha” | Raphael Mechoulam é o cientista búlgaro-israelí que durante os anos 60s dirigiu as investigações que levaram à descoberta, isolamento e síntese do THC e do CBD pela primeira vez. Junto com seu time, foram pioneiros no entendimento do Sistema Endocanabinóide e das suas possibilidades terapêuticas (concretamente, epilepsia infantil, diminuição dos efeitos após transplante de medula e tratamentos para a diabetes tipo I). Mechoulam também descreveu pela primeira vez (1999) o que se conhece como “efeito cumulativo do cannabis”. Segundo o químico, os 480 componentes naturais de C.sativa (onde 66 são canabinóides) têm algum potencial terapêutico, e tal potencial é maximizado quando os componentes trabalham juntos e não isolados (como é testado atualmente), embora ainda não tenha se esclarecido o mecanismo pelo qual isso acontece (o Dr. Sanjay Gupta, corresponsal da CNN especializado em saúde, comenta mais sobre o efeito cumulativo do cannabis aqui).

Embora os anos que seguiram foram muito prósperos para a Ciência da Cannabis, as descobertas tardaram um pouco mais que o esperado para chegar,  em comparação com outros compostos naturais como a morfina, que foi isolada do ópio no século XVIII. 

A estrutura molecular dos canabinóides confundiu os cientistas no início. Devido a sua natureza altamente lipofílica (capacidade de se dissolver em gorduras e óleos), acreditava-se que os canabinóides interagiam com as células alterando as características físico-químicas de suas membranas (também lipofílicas), mediante um mecanismo similar ao dos analgésicos (Morales 2016; Saito et al., 2010).

A lipofilia também foi uma limitação do ponto de vista experimental. Embora nos anos 70 já se falava que poderiam existir sítios de união específicos para canabinóides” dentro do corpo humano, que seriam responsáveis por desencadear ​​os efeitos psicotrópicos do THC, as técnicas de união ligante-receptor não ofereciam a suficiente resolução para identificar tais sítios (Morales, 2016). 

Não foi até 1988, quando a partir de cérebro de ratazana, o cientista estadunidense Anthony Devane identificou o que seria o primeiro receptor para canabinóides, o CB1

A descoberta mudou o jogo: Se existia pelo menos um receptor para canabinóides, deveria existir pelo menos uma substância endógena (ou seja, naturalmente sintetizada  pelo próprio corpo), capaz de se ligar a esse tipo de receptores (CB1) e desencadear efeitos similares aos fitocanabinóides do cannabis, provavelmente por compartilhar semelhanças estruturais e funcionais (Netzahualcoyotzi Piedra et al., 2009). 

A confirmação chegou quatro anos mais tarde, em 1992. O laboratório do Dr. Raphael Mechoulam, pioneiro na área, recebeu a Anthony Devane, quem junto com Lumír Hanuš descobriram o primeiro canabinóide produzido pelo corpo humano naturalmente. A substância foi chamada de Anandamida (AEA), que vem do sânscrito (ananda) e significa “felicidade suprema”. O conceito representou muito bem o entusiasmo da equipe com as aplicações potencialmente terapêuticas que poderia trazer essa descoberta (embora o otimismo foi se dissolvendo, diante o preconceito e as informalidade que a Ciência do Cannabis teve e tem que afrontar para evoluir, como já tem apontado Mechoulam em diversas conferências)

Com um receptor (CB1), um ligante endógeno (o endocanabinóide Anandamida) e vários ligantes exógenos (fitocanabinóides) conhecidos, a comunidade de cientistas sentiu que estava diante a ponta de um grande iceberg que guardava nas suas profundezas a história um dos sistemas mais preservados ao longo da vida na Terra. 

A próxima descoberta não demorou para aparecer. Um ano depois (1993), Sean Munro colocaria a Inglaterra no mapa das Ciências do Cannabis, com a identificação do segundo receptor para canabinóides, o CB2.

Em 1995, as bases do Sistema Endocanabinóide já estavam consolidadas. Não apenas a equipe de Mechoulam, senão também um grupo de japaneses/as, liderados por Takayuki  Sigura, concluíram que o 2-araquidonoilglicerol (2-AG), um intermediário de várias outras rotas de sinalização bioquímica intracelular, interagia com os receptores canabinóides, o que o convertia no segundo ligante endocanabinóide.

Assim, começava uma busca por entender o funcionamento e estrutura do que hoje chamamos de Sistema Endocanabinóide. Na imagem abaixo, resumimos o visto até agora, com algumas das principais descobertas:

Porque a maconha chapa

O sistema Endocanabinóide

Mas o que é o Sistema Endocanabinóide?

Os organismos multicelulares precisam de sistemas sofisitcados de comunicação que os integrem, transmitindo e recebendo sinais. 

A comunicação celular é essencial para a sobrevivência do organismo, tanto para se adaptar aos estímulos do meio exterior, quanto para que as células troquem sinais entre si, e se alertem sobre o estado global do indivíduo, em todos os níveis (células, tecidos, órgãos e sistemas).
O Sistema Endocanabinóide (SEC) é basicamente um tipo de sistema de sinalização celular endógena.

Como a maconha bate

Sistemas do corpo humano

Como está formado o Sistema Endocanabinóide?

O SEC está integrado por três componentes: os receptores celulares, os ligantes endógenos desses receptores e a maquinaria enzimática para a sínteses e degradação das moléculas do sistema. 

1 – RECEPTORES CANABINÓIDES

Antes de mais nada, tenha certeza que você lembra o que é um receptor canabinóide.

Se você está chegando agora ao blog do Mapa da Maconha e ainda tiver dúvidas sobre o que é um receptor e um ligante, dá uma olhada na imagem abaixo (Também já falamos um pouco deste tema nesse post: Cannabis e Sexualidade Masculina)

Porque a maconha chapa

Como são e como funcionam os receptores canabinóides? | Para cada sinal que se produz dentro do nosso corpo (como por exemplo, “dor”, “fome”, “sono”, “perigo”, etc), existem receptores específicos nas células, capazes de percebê-las. Os receptores canabinóides pertencem a uma superfamília de receptores conhecida como receptores metabotrópicos (também chamados de receptores de membrana acoplados à proteína G). Estão caracterizados por atravessar a membrana celular até sete vezes e ter dois domínios: um extracelular (na superfície da célula), onde encontramos o sítio de união específico para o ligante; e outro intracelular (no interior da célula), por onde é transmitido o sinal após a união. Aqueles ligantes que, quando unidos ao receptor provocam um efeito biológico, são chamados de agonistas (se pelo contrário, bloqueiam a ativação do receptor, serão antagonistas). Os agonistas dos receptores canabinóides podem ser produzidos pelo próprio corpo (endocanabinóides), por plantas (fitocanabinóides) ou por laboratórios (canabinóides sintéticos e agonistas experimentais para pesquisa científica). O processo de união do ligante ao receptor, pode ser pensado como um sistema chave-fechadura, onde apenas a chave certa pode abrir a porta. Se uma molécula sinalizadora (ligante) e um receptor coincidem, as portas se abrem. O domínio intracelular do receptor sofre mudanças, o que desencadeia uma cascata (molecular) sinalizadora dentro da célula, que de alguma forma, acabará afetando a função e/ou estrutura dela (por exemplo, alterando a expressão de um gene; a secreção de um hormônio; induzindo um novo processo, como mitose, divisão celular, ou apoptose, morte celular programada).

Por que é importante saber onde estão os receptores canabinóides e como se relaciona isso com sua função?

Porque existe uma forte correlação entre o lugar onde se encontram os receptores canabinóides e os órgãos e funções que o SEC (e por tanto, os fitocanabinóides também) modula.

Como sistemas abertos (que trocam matéria e energia com o meio), as plantas e animais estão em equilíbrio dinâmico com as flutuações do ambiente. Isso implica que, para sobreviver, os organismos tem que ter algum controle sobre seu meio ambiente interno (mantendo os intervalos de temperatura; pH; concentração de água; minerais; gases; açúcar; resíduos; etc., dentro de límites específicos). Esses processos são chamados de mecanismos homeostáticos.

A ampla distribuição dos receptores canabinóides CB1 e CB2 no corpo de mamíferos, indica que desempenham um papel fundamental na regulação das funções vitais vinculadas à homeostase energética e ao metabolismo de lípidos e hidratos de carbono (Francischetti & Abreu, 2006).      

Em particular, a alta abundância de receptores tipo CB1 em setores chave do sistema nervoso central,  explica os efeitos psicotrópicos causados pelo fitocanabinóide THC. Além disso, os canabinóides endógenos (e por tanto, os exógenos também) exercem, importantes ações sobre o sistema nervoso central,  como por exemplo a regulação da função cognitiva e das emoções em circuitos neuronais do córtex, hipocampo e amídala (Francischetti & de Abreu, 2006).

RECEPTORES CB1 – Responsáveis pela maioria dos efeitos neurocomportamentais dos canabinóides.

  • Expressão:  até o momento, são os receptores acoplados a proteínas G mais abundantes do sistema  sistema nervoso central, embora também estejam presentes no sistema nervoso periférico.

RECEPTORES CB2 – Resposta imune, mas também se  expressa secundariamente no sistema nervoso

  • Expressão: principal receptor canabinóide no sistema imune. Também tem se detectado em menor abundância no sistema nervoso central. 
  • Alta abundância: baço,nas amígdalas, linfonodos, microglia, placas de Peyer e diferentes células do sistema imunológico (principalmente nos linfócitos B, mas também nos monócitos e nos linfócitos T)

Menor abundância: cerebelo, hipocampo, tubérculo olfatório, Ilhas de Calleja no estriado ventral, substância cinzenta, etc.

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Um corpo cheio de receptores para canabinóides | Os receptores canabinóides são os receptores de membrana acoplados à proteína G ou receptores metabotrópicos mais abundantes do sistema nervoso de mamíferos. Além de estar presentes nos neurônios e nos sistema nervoso periférico, também são encontrados nas célula dos sistemas imune, esquelético, reprodutor, respiratório, gastrointestinal, vascular, e linfático.

▶ 2 – ENDOCANABINÓIDES 

Que são os endocanabinóides?

Os endocanabinóides são moléculas endógenas (produzidas pelo próprio corpo), com afinidade para receptores canabinóides CB1 e CB2, que acabamos de ver, que atuam como neuromoduladores do corpo e se produzem “sob demanda” (sintetizados em resposta a estímulos fisiológicos, como uma despolarização neuronal, ou patológicos). 

Apresentam uma estrutura lipofílica (ou seja, são solúveis em gorduras e óleos), sendo a maioria derivados de ácido araquidônico (um tipo de ácido graxo poliinsaturados de cadeia longa). 

Quem são os endocanabinóides?

    • N-araquidoniletanolamida (AEA) / Anamida. Primeiro endocanabinóide descoberto; seu fitocannabinóide mimético é o THC; maior afinidade pelo receptor CB1.
    • 2-araquidonilglicerol (2-AG): seu fitocannabinóide mimético é o CBD; afinidade por ambos receptores. Envolvidos na regulação do apetite, do sistema imune e do controle da dor.
    •  N-araquidonoil (NADA)
    • 2-araquidonoil (Noladina) 
    • Etanolamina O-araquidonoil  
    • 2- araquidonil-glicerol (ou Virodamina)

3 – ENZIMAS E PROTEÍNAS TRANSPORTADORAS DE CANABINÓIDES 

Por último, o terceiro componente é a maquinaria enzimática que metaboliza, transporta e degrada os endocanabinóides liberados.

  • Enzimas intracelulares (FAAH e MAGL)
  • Proteínas transportadoras de canabinóides 

Se todos os canabinóides atúam sobre o Sistema Endocannabinóide (SEC), todos produzem os mesmos efeitos?

Não. Apesar que existem muitas moléculas de diferentes naturezas que podem atuar sobre o SEC, algumas são mais tóxicas que outras. Foi o caso da retirada do mercado do Rimonabant em 2009. O fármaco tinha sido desenvolvido para inibir a apetite, a partir do antagonista selectivo sintético (feito em um laboratório) do CB1 (ou seja, bloqueava a ativação do receptor canabinóide). Embora o fármaco tinha sido aprovado na fase clínica, o resultado nos pacientes foi desastroso, causando transtornos psiquiátricos severos, como depressão e suicídio consumado. 

Em contraste, para os fitocananbinóides produzidos por C.sativa nunca foi detectada uma toxicidade capaz de ter um risco vital para o paciente, segundo comentou o Dr.Garcia de Palau (Observatório Espanhol Cannabis Medicinal) para  Fundação CANNA. Os fitocanabinóides provavelmente não sejam os analgésicos ou antiinflamatórios mais poderosos, nem os antiepiléticos mais eficazes, nem os ansiolíticos mais potentes, mas oferecem a possibilidade de tratar pacientes que, ora não têm mais opções terapêuticas, com resultados muito interessantes, ora querem reduzir a toxicidade de alguns tratamentos prescritos, devido ao aparecimento de efeitos colaterais.

Resumindo: Estudar o SEC é explorar nossa história evolutiva e as múltiplas aplicações terapêuticas que os fitocanabinóides podem ter em nosso corpo

O Sistema Endocanabinóide (SEC) é um sistema modulador complexo do nosso corpo. Sabemos que está envolvido redução da sensação de dor, e no controle da excitabilidade neural, temperatura corporal, movimento, apetite (efeito bifásico), ansiedade (efeito bifásico), memória, sono, humor, pressão sanguínea, sistema reprodutivo e libido (*Já falamos um pouco desse assunto em Canabinóides e reprodução masculina), estresse, crescimento,  diferenciação e sobrevivência celular. 

Nesse sentido, durante o processo evolutivo, o sistema nervoso central dos mamíferos desenvolveu diferentes estratégias de reparo em resposta a danos cerebrais, trauma ou neuro degeneração. Tem sido observado que o SEC é fundamental protegendo neurônios em situações de trauma, hipóxia (falta de oxigênio) e hipertermia (elevação da temperatura corporal, (Como já vimos na matéria sobre como os Canabinóides podem impedir o dano neural induzido por hipertermia e consumo de MDMA?), por seus efeitos (anti-oxidante e anti-inflamatório) e neurogênico (produção de novas células nervosas no cérebro) em doenças neurodegenerativas. 

É um sistema que  contribui para o equilíbrio homeostático e a sobrevivência de nosso organismo e de uma infinidade de espécies que estão muito evolutivamente distantes de nós. 

“Não é a planta de cannabis que tem muitos efeitos, é o sistema endocanabinóide que os determina”

Ficou com alguma dúvida sobre o assunto? Conhece alguma pesquisa ou estudo que não foi citado aqui? Deixe seu comentário abaixo!

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Bibliografía

Francischetti, E.M & De Abreu Genelhu, V. 2006. O sistema endocanabinóide: nova perspectiva no controle de fatores de risco cardiometabólico. Arquivos Brasileiros de Cardiologia,  vol.87 n°4

García, E. 2016. Implicación del sistema endocannabinoide en las enfermedades neurodegenerativas. Tese de graduacao, Departamento de Morfología y Biología Celular, Universidade de Oviedo.

García  de Palau, M. Endocannabinoid System (ECS) and phytocannabinoids. Publicação em jornal digital especializado, Fundación Canna

Guzmán, M & Galve-Roperh, I. Endocannabinoides: un nuevo sistema de comunicación en el cerebro, Real Academia Nacional de Farmacia, 177-193. 

Grotenhermen, Franjo. 2006. Los cannabinoides y el sistema endocannabinoide. Cannabinoids, 1(1), 10–14.

Lüdtke, D. D. 2017. Investigação do papel do sistema endocanabinoide nos efeitos induzidos pelo exercício físico de alta intensidade em um modelo animal de inflamação crônica periférica. Dissertação de Mestrado, Ciências da Saúde, UNISUL.